握着衰老钥匙的端粒，究竟是天使还是魔鬼？| 衰老研究Vol.1

为什么人类会衰老，寿命有长有短？为什么有的人看起来总是比实际年龄小，有的人却老的快？衰老背后的生物学机制又是什么？衰老后基因会发生哪些变化？
衰老和死亡里隐藏了太多的生命的秘密，这个领域也一直是科研的大热门之一。所以，未来几周，研究院将分几期专题跟大家分享下这个领域最前沿的研究。

1.

人类为什么会衰老？

关于衰老，在学术界一直有两个方向的理论：一是累积损害，二是程序性死亡。

累积损害很好理解。生物在整个生命进程中很多代谢产物都会对自身造成损害，这些损害累积最终导致了生命体的衰老。如线粒体代谢产生的体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）会造成核DNA和线粒体DNA产生有害突变，最终这些突变导致线粒体功能障碍。（编者按：这也是为什么很多保健品都宣称能清除人体内自由基）

会产生ROS的内外因图示

细胞程序性死亡则倾向于认为「多细胞生物体的生命是固定的」，即当动物体内有一套遗传程序决定着生命体的衰老和死亡。比如，对于鲑鱼来说，这一程序就是繁殖。比如，我们在上周四《美国FDA批准的新药，成多种癌症治疗福音》一文中提到的「自噬」就属于程序性死亡。程序性死亡从更微观的细胞层面来说，其实是一种绕过了细胞累积性损伤，转而制造新细胞的来调节生命的方式。

2.

端粒的消失将开启细胞凋亡

而近年来的研究，科学家则从更直观的微观角度对衰老有了猜想：当位于染色体末端的端粒随着DNA复制不断变短，到最终消耗殆尽，细胞就会启动凋亡机制，最终衰老、死亡。

端粒（Telomere）是位于染色体末端的DNA重复序列，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。在人体中，端粒序列分别为TTAGGG/CCCTAA，并有许多蛋白与端粒DNA结合。

上图中红色区域，像帽子一样扣在染色体两端的部分就是端粒，除了提供非转录DNA的缓冲物外，还能保护染色体末端免于融合和退化。和着丝粒和复制原点一起，被认为是染色体维持稳定的三大要素之一。其重要性毋庸置疑。

但端粒并不是一成不变的。通常情况下，端粒的复制是由必须要在端粒酶的帮助下进行，但是随着有丝分裂一次又一次的进行，部分端粒并不能被完全复制，即核苷酸序列丢失，于是端粒也就越来越短，直至完全消失，细胞就开始老化。因此，端粒酶更多的是出现在儿童时期、干细胞中。此外，端粒的复制次数还是有一定的限制的。

线性染色体DNA每复制一轮，RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度

而在成人体内，端粒酶大多是时候都是休眠状态，只有当端粒损伤严重，端粒酶才会「醒过来」修复受损的端粒；并且，当生命体內端粒酶活性减弱，端粒体就会加速变短。

在不同生物体内，大家也都有各自不同的「端粒之道」。例如，酵母是通过染色体头尾相联，环化的方式来避开染色体末端隐缩，这样即使在缺乏端粒酶和端粒的情况下依然能够生存传代。果蝇则是通过转座子的不断复制延伸端粒。对于病毒，则是能用的都用上，甚至还能用蛋白或者tRNA作为引物来起始基因组DNA的合成，从而使自己的染色体解决复制的隐缩问题。

因此，从某种意义来说，端粒酶成为影响生命体的关键。

端粒酶延长端粒机制

那是不是就意味着端粒越长越好呢？

在可控范围内这个答案是肯定的。科学家已经发现一般来说，寿命更长的人通常端粒也会相应更长。反之，则会导致一些中老年常见病的发生，比如心血管疾病或是癌症，甚至还会让生命体有更高的几率的感冒（CD8CD28-T细胞）。

那要是失控呢？这个现象在癌细胞很常见。90%的癌细胞中端粒酶的活性都是过高的。不过，很多科学家认为，如果能用RNA干扰技术让端粒酶完全沉默，那么就可以大幅度的减少癌细胞的生长和转移。
如何用好端粒这把双刃剑，还有待更多研究。我们也要提醒大家，市面上任何宣传可服用的端粒酶并没有用，警惕上当。

参考资料

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[2]Biessmann, H., and Mason, J.M. (2003). Telomerase-independent mechanisms of telomere elongation. Cell Mol Life Sci 60, 2325-2333.

[3]King, A.J., Teertstra, W.R., and van der Vliet, P.C. (1997). Dissociation of the protein primer and DNA polymerase after initiation of adenovirus DNA replication. The Journal of biological chemistry 272, 24617-24623.

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